内分泌失调性不孕

第1节 排卵障碍与促排卵治疗

正常排卵周期的建立需下丘脑—垂体—卵巢轴功能正常。其中任何一个部位功能障碍都可能导致不排卵，因而引起无月经、月经稀发、功血等，导致不孕。

【无排卵症的原因】

1．下丘脑障碍 分功能性和器质性两类。前者包括特发性间脑性无月经，心因性无月经，功能性高催乳素血症，神经性厌食症；后者包括间脑部肿瘤，脑炎后，头部外伤后。

2．垂体功能障碍 垂体腺瘤，席汉综合征，结核或梅毒肉芽肿。

3．卵巢功能障碍 包括卵巢原发性闭经和继发性闭经。前者包括特纳症候群等。后者包括卵巢早衰，卵巢的器质性损害，如放射线照射后功能丧失，肿瘤、炎症所致之破坏。

【诊断】

1．LH、FSH值测定 卵泡期血中FSH正常值是5．2—14．4mU／ml，LH正常值是1．8～7．4 mU／ml。FSH、LH值过低提示丘脑—垂体功能障碍。两者都高提示卵巢功能障碍。LH高值、FSH正常时高度怀疑多囊卵巢。

2．催乳素(PRL)测定 血中卵泡期PRL正常值为25ug／m1以下，超过此限可诊断高催乳素血症。

3．治疗诊断法 应用孕激素试验或雌、孕激素联合试验可鉴别闭经为第一度或第二度。两者的治疗方针和预后不同。首先给闭经患者孕激素(注射黄体酮或口服安宫黄体酮)，如有撤退性出血称为第一度闭经。如无撤退性出血，再行雌、孕激素序贯疗法(如人工周期疗法)，如有撤退性出血称为第二度闭经。如经2～3个周期人工周期疗法仍无撤退出血可诊断为子宫性闭经。

【促排卵治疗】

1．克罗米芬(ClomipheneCitrate，CC)疗法

(1)作用机制：该药具有弱雌激素作用和抗雌激素作用。其作用部位主要在丘脑，CC与E2。竞争性的与丘脑细胞浆内的雌激素受体结合形成受体复合物，由于CC与E2立体结构的差异，这种结合物并不能继续发挥雌激素的生物学效应。因而丘脑细胞误认为血中E2低下，分泌促性腺激素释放激素(GnRH)，垂体分泌卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)，刺激卵泡发育。也有报道CC可直接作用于卵巢，影响卵泡的发育。

(2)适应证：适用于卵泡有某种程度发育，体内有中等程度的E2水平者。①第一度闭经；②功能性子宫出血；⑧无排卵周期；④稀发排卵；⑤黄体功能不全。

(3)给药方式及疗效：月经或撤退性出血第5天开始，每日50mg，共5d，若无排卵，3周后开始第2周期，量可增至100mg，若无排卵可增至150mg，最多只能连用6个周期。排卵发生在停药后第7天前后。排卵率因适应证种类不同而有差异。无排卵周期症约80％，一度闭经约60％，月经异常越重，持续时间越长，排卵率越低。妊娠率仅约为20％，其原因可能是黄体功能不全(约为20％～50％)、黄体化未破裂卵泡症候群(Lulteinized unruptured Follicie Syndrome，LUF)、宫颈粘液过少，最近又有报道称与影响子宫内膜发育或影响受精卵发育有关。

使用本疗法约5％有颜面潮红感，卵巢增大约3％，多胎妊娠率约4％，自然流产率约13．8％，无致畸作用。

(4)CC与其他药物并用疗法。

CC—雌激素疗法：为改变宫颈粘液的质与量，利于精子通过，在CC给药后己烯雌酚0．5mg／d或倍美力2．5mg／d，共7d。

CC-孕激素疗法：为治疗黄体功能不全，可在高温相第二天开始连续lOd给予黄体酮20mg／d，肌注，或安宫黄体酮10mg／d口服。

CC-HCG疗法：适用于CC后的卵泡虽可发育成熟，但因正反馈机制异常，无LH峰出现以致不排卵病例，HCG的给药时间最为主要，一般的说，最大卵泡经达22mm以上时，HCG 5000—10000U肌注，在排卵后还要给予黄体支持或黄体补充疗法。

强的松-CC疗法：适用于多囊卵巢综合征的病人。月经或撤退性出血第二天开始强的松5mg／d，连续给药10～14d；第五天开始，CC 150rug／d，给药5d。待卵泡达22mm以上时给HCG 5 000～10 000U肌注。据报道排卵率可达80％，妊娠率可达40％。

溴隐亭-CC疗法：适用于泌乳素虽正常，但用CC无排卵的病例。月经第二天始，溴隐亭2．5mg／d，共28d。月经第五天开始CCl50mg／d，共5d，排卵多集中在16—21d，以第18d为最多。据报道约70％排卵，约20％妊娠。

2．HMG—HCG疗法 人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)是由绝经期妇女尿中提取的物质，含有FSH和LH，其促卵泡发育的作用主要是FSH。人绒毛膜促性腺激素(human chorionic，gonadotropin，HCG)是妊娠妇女尿中提取的物质，可使成熟卵泡排卵，或用于HMG疗法后的黄体支持疗法。

(1)适应证和临床疗效：①CC无效的第1度闭经；②第Ⅱ度闭经；③用CC排卵但不妊娠的病例；④基础体温不上升即使有排卵，应用HMG可增加妊娠率；⑤人工授精、配子移植、体外受精时超促排卵治疗。   

(2)治疗程序：月经或撤退性出血后第5天，HMG75—150U／d肌注。卵泡成熟后，HCG5000—10000U肌注。卵泡成熟可用尿中雌激素半定量、血中雌激素定量、宫颈管粘液检查等来判断，但目前已基本采用经阴道超声波监测卵泡发育状态。卵泡大约每日增加2mm，卵泡达18～20mm时，肌注HCG，通常在注药后36～48h排卵。于HCG给药当日或次日指导性生活或人工受精。

(3)临床应用方案

隔日给药法：用于有排卵或轻度无排卵障碍的病例，月经第五天始150U HMG，隔日一次肌注。渐减给药法：正常月经周期中FSH浓度在卵泡初期出现一个小的峰后逐渐降低，这可能是E2与抑制素(inhibin)作用的结果。模仿正常月经周期这一激素变化规律用药，可抑制多卵泡发育、减少多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率。

脉冲给药：受丘脑GnRH脉冲分泌的影响，垂体FSH也呈脉冲分泌，有报道称把一日量的HMG 150U溶于0．8ml生理盐水中，以一种微泵以90min间隔每次50ml的量给药，可降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率。

连续给药法：用微泵连续皮下给药，以维持体内FSH呈基本相同浓度，可使OHSS发生率降低。

CC-HMG-HCG疗法：周期第五天CC lOOmg／d，共5天，其后进行HMG和HCG疗法。

FSH-HMG-HCG疗法：正常月经周期卵泡期初期FSH浓度较高，LH值较低，卵泡期后期FSH浓度渐减，LH水平上升，模仿这一生理内分泌环境在卵泡期初期给FSH，后期给HMG。

GH-HMG-HCG疗法：生长激素可通过刺激肝脏产生IGFl，适用于对HMG-HCG疗法反应较差的病人。HMG给药的同时，每天1U肌注，共7d。据大量报道称其仅能减少HMG用量，而无明显增加妊娠率的作用。

FSH-HCG疗法：HMG制剂一般都含有等量的LH，高水平的LH影响卵泡发育质量，如早期卵泡闭锁、早期黄素化等。而多囊卵巢综合征(PCOS)病人上述情况更为显著。   

HMG-HCG疗法常发生多胎妊娠与卵巢过度刺激综合征(OHSS)。最近仅含十万分之二LH的纯FSH(Pure FSH)制剂，开发成功已被广泛应用于临床，利用基因工程制造生产的FSH已经问世并在临床试用。

适应证及临床疗效：适应证与HMG-HCG疗法基本相同，即CC治疗无效病例；PCOS病人；HMG易致OHSS者；原因不明不孕病人；人工受精、配子移植、体外受精等。其妊娠率高于HMG—HCG疗法。OHSS发病率显著低于HMG-HCG疗法。给药方法也与HMG-HCG疗法相同，即月经第5天FSH 75—225U肌注，第7天B超监测卵泡发育，最大卵泡经达18—22mm时，HCG 5000—10000U肌注诱发排卵。一般说与HMG治疗方法比FSH的总给药量多，给药时间长。

3．GnRHa-HMG(FSH)—HCG疗法

1984年开始,促性腺素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agomist，Gn—RHa)被应用于体外受精胚胎移植(1VF-ET)的超促排卵治疗。除此之外，它还被应用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟、前列腺癌等疾病。GnRHa是一种GnRH的九肽诱导体，其半衰期长(约80rain)，与受体结合率也明显增强，其活性也比GnRH大100倍。给药初期(给药4h后)便会出现一过性的LH峰，此称其为暴发效应或升调节。长时间持续给药后由于垂体细胞受体被耗竭，促性腺激素(Gn)分泌低下甚至被抑制，此称其为脱敏感作用或降调节，临床上通过调整给药方法，来利用其两种不同生物效应。

(1)应用方法

长周期法：是利用其降调节的作用方法，目前多采用体外受精的前期黄体中期或本周期月经开始后给Buserelin 600—900ug／d滴鼻，直至注HCG为止。一般给药2周，血清E2 30pg／m1以下时再给HMG或FSH促卵泡发育，待卵泡发育达18mm以上时注射HCG诱发排卵。本法可完全控制早发LH峰。

短周期疗法：月经开始后用GnRHa直至注射HCG为止。月经第三天开始用HMC／FSH 225～300U／d，此法利用了升调节作用，又抑制了内源性LH峰的出现。

超短周期疗法：利用升调节作用不能抑制内源性的LH峰。月经开始即给GnRHa 3～4天，接着给HMG／FSH，直至注射HCG。

上述3种方法均需黄体支持疗法(HCG注射)或黄体补充疗法(孕激素补充)。

(2)适应证：①IVF-ET长周期疗法可抑制内源性早发LH峰和早期黄素化，增加排卵率和妊娠率，因而目前多被用于IVF—ET。②PCOS患者体内LH水平高，超促排卵时妊娠率低，易发OHSS，应用GnRHa后可抑制早发LH峰，提高妊娠率。也有报告GnRHa-FSH疗法可有效降低OHSS发病率。③早发闭经：此类患者体内垂体促性腺激素(Gn)水平较高，应用GnRHa可使血中Gn水平正常化，因而解除了长期高水平Gn对其受体的抑制状态，继用HMG有时可收到促排卵的效果。

有报道称：单独应用HMG或纯FSH-HCG疗法无排卵或有排卵不妊娠病例，或原因不明不孕病例，采用GnRHa疗法后取得较好疗效。

(3)该疗法的优缺点

优点：①可抑制内源性早发LH峰，减少体外受精失败；②HMG或FSH投药开始时间可人为控制，因而便于实行固定采卵日法，避开休日；③对Gn低反应的病例可利用升调节作用，有时可得到促排卵效果。

缺点：①长周期法HMG／FSH给药量大，给药时间长；②卵巢囊泡的发生率高；③OHSS发生率高；④均需黄体支持或补充疗法。

(4)副作用：①囊泡形成：GnRHa给药后大量Gn分泌的结果导致早期卵泡发育，形成囊泡，它防碍了正常卵泡发育。此时可采用B超指导下穿刺吸出内溶液或等待囊泡缩小后再给HMG／ FSH。②OHSS发病率较单独应用HMG多，要反复用超声监测卵泡发育状况，决定可否给予HCG注射。

 4.GnRH脉冲给药法 通常下丘脑正中隆起部呈脉冲式分泌(每90～120min一次)GnRH，经垂体门脉系统到达垂体前叶后使其呈脉冲式分泌LH、FSH，这是维持正常月经周期所必不可少的。动物实验和临床都证明GnRH的脉冲分泌可使下丘脑受到破坏的动物和人下丘脑性闭经者有卵泡发育并排卵。

(1)适应证与临床疗效：适用于垂体和卵巢功能正常者，因此应用该法前需做垂体兴奋试验以明确垂体功能。①下丘脑性无排卵症；②CC无效病例；③用Gn治疗时易发生OHSS者。周期排卵率达80％以上，妊娠率达27％。

(2)给药方法：把GnRH溶于生理盐水中，每90～120min一次，每次10—20／ig／ml。月经第五天开始，连日给药，至投给HCG时为止。卵泡成熟最大径大于18mm时HCG 5000U肌注。高温相后需给黄体支持或补充疗法。

 

第2节 闭经

引起闭经的原因很多。但从不孕的角度看最重要的是确定其闭经的程度，以便诱发排卵，使其妊娠。

(一)第一度闭经

无月经的患者初诊时首先要进行孕激素试验以区别其闭经的程度。黄体酮20mg肌注连续5～7d或安宫黄体酮lOmg连服5—7d。观察有无撤退性出血，有撤退性出血说明子宫内膜呈增生期改变，体内有一定水平的雌激素，有某种程度发育的卵泡存在，脑垂体具有分泌FSH机能，提示闭经可能是由于下丘脑机能障碍。患者希望妊娠时宜首选克罗米芬疗法。无生育要求妇女或青春期患者可在消退出血周期的第2l天开始给黄体酮20mg肌注或安宫黄体酮10mg口服连服5d，以使每月诱发一次出血。这种治疗法2—3个周期之后一部分病人可出现排卵周期。每月一次出血可免除患者无月经所带来的心理压力。每月子宫内膜剥脱一次可避免雌激素长期刺激产生内膜增殖症或诱发子宫内膜癌的危险。

(二)第二度闭经

闭经患者给予孕激素以后无撤退性出血，再给予雌、孕激素联合序贯疗法才有撤退性出血者称为二度闭经。此时体内雌激素水平很低，子宫内膜无增殖性变化，卵泡基本不发育。第二度无月经的治疗原则是模仿正常月经周期激素分泌模式 给予激素补充治疗。常用人工周期疗法，即月经第5天开始雌激素20d，接着给孕激素5d，每月一次。本疗法有助于正常月经周期的恢复，可预防骨质疏松症和生殖器官萎缩，改善更年期障碍症状。

 

第3节 多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是1935年由Stein和Leventhal首先提出的一组综合征。当时的诊断标准是：双侧卵巢包膜增厚并且卵巢增大；无月经、不孕；肥胖与多毛。近年随着内分泌和超声检查技术的进步，对本病的认识逐步深入，其临床表现有明显的人种差异。异常增高的LH值和雄激素水平、超声检查两侧卵巢的多囊性改变受到了重视。但迄今为止对该病尚无统一的诊断标准。日本妇产科学会1993年根据对全国50家大医院，424例病人的调查统计结果，报告了日本该病临床症状发生率，内分泌检查结果、卵巢所见，并据此提出诊断标准。

【临床症状】欧美(白种人)与日本(黄种人)的临床症状出现频率有显著性差异(表15-1)。日本人PCOS患者99％不孕。而与男性激素水平过高有关的症状则远较欧美为低，多毛仅为欧美人的l／3，肥胖为欧美人的1／2，男性化仅为欧美人的1／10。故多毛、肥胖、男性化症状对黄种人来说诊断意义较小。   

表15-1 欧美与日本PCOS症候群临床症状比较

 

 

【内分泌检查】

1．LH、FSH PCOS最典型的内分泌检查所见为LH基础值增高，FSH值则仍保持在正常水平。因而LH与FSH比值明显增加(一般>2)。LH对GnRH负荷试验反应亢进，FSH则是正常反应。

2．PRL 临床已观察到一部分PCOS患者伴有PRL增高，其比例各方报告不一，日本的全国调查称PRL增?